奥希替尼(Osimertinib)

奥希替尼(Osimertinib)常用于非小细胞肺癌，推荐剂量为每天一次，每次80毫克。每个人的情况不一样，奥希替尼(Osimertinib)用药请谨遵医嘱。

奥希替尼(Osimertinib)的适应症

（1）、作为辅助治疗，用于在肿瘤完全切除后、经FDA批准的检测方法证实其肿瘤存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

（2）、用于经FDA批准的检测方法证实其肿瘤存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

（3）、用于经FDA批准的检测方法证实存在EGFR T790M突变阳性、且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

奥希替尼(Osimertinib)用法用量

1、非小细胞肺癌成人常规剂量

每日一次，每次80毫克。

2、治疗持续时间

（1）、辅助治疗：持续治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应，或最长治疗3年。

（2）、转移性肺癌：持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

奥希替尼(Osimertinib)用药注意事项

1、服用时间

每日固定时间服用，并用一整杯水送服。奥希替尼(Osimertinib)可与食物同服或空腹服用。

2、注意事项

药片不应压碎、掰开或咀嚼；但如果患者无法吞咽，可将其溶于水中服用。

3、漏服处理

如果漏服一次剂量，应跳过该次剂量，无需补服；下次剂量按原定时间服用。

4、吞咽困难处理

（1）、对于吞咽固体困难的病人，可将药片分散于60毫升（约2盎司）非碳酸水中。

（2）、搅拌至药片分散成小块（药片不会完全溶解）后立即吞服。在制备过程中不得压碎、加热或超声处理。

（3）、用120毫升至240毫升（约4至8盎司）水冲洗容器并立即饮用。

（4）、如果需要通过鼻胃管给药，先将药片按上述方法分散在15毫升非碳酸水中，然后再用15毫升水将残留物转移至注射器。将所得的30毫升液体按照鼻胃管给药说明给予，并用适量水冲洗（约30毫升）。

奥希替尼(Osimertinib)特殊人群用药

1、肾功能异常

（1）、肌酐清除率（CrCl）在15至89毫升/分钟的患者：无需调整剂量。

（2）、终末期肾病（CrCl小于15毫升/分钟）的患者：尚无推荐剂量。

2、肝功能异常

（1）、轻度（Child-Pugh A级）至中度（Child-Pugh B级）肝功能不全患者；或者总胆红素≤正常值上限（ULN）且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN的患者；或者总胆红素在1至3倍ULN之间且AST为任意值的患者：无需调整剂量。

（2）、重度（Child-Pugh C级）肝功能不全患者（总胆红素在3至10倍ULN之间且AST为任意值）：尚无推荐剂量。

3、儿童

18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。

4、透析

尚无可用数据。

奥希替尼(Osimertinib)不良反应的剂量调整

1、肺部

间质性肺病（ILD）/肺炎：永久停药。

2、心脏

（1）、在至少两次单独的心电图（ECG）检查中显示QTc间期>500毫秒：暂停治疗，直至QTc间期<481毫秒或恢复至基线水平；如果基线QTc≥481毫秒，则在QTc恢复后以每日40毫克的剂量恢复用药。

（2）、QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常症状：永久停药。

（3）、有症状的充血性心力衰竭：永久停药。

3、皮肤

史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、重症多形性红斑（EMM）：若疑似则暂停治疗，若确诊则永久停药。

4、其他

（1）、发生≥3级不良反应：暂停治疗最长3周。

（2）、若在3周内改善至0-2级：以每日40至80毫克的剂量恢复用药。

（3）、若在3周内未改善：永久停药。

奥希替尼(Osimertinib)注意事项

（1）、尽可能避免强效CYP450 3A诱导剂与奥希替尼同时使用。

（2）、如果必须同时使用，在与强效CYP450 3A诱导剂合用期间，应将奥希替尼剂量增加至每日160毫克；停用强效CYP450 3A4诱导剂3周后，将奥希替尼剂量恢复至每日80毫克。

奥希替尼(Osimertinib)禁忌症

无。

奥希替尼(Osimertinib)储存

在25°C(77°F)下储存；允许短暂储存在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内。

奥希替尼(Osimertinib)用药监测

1、心血管：通过超声心动图（ECG）或多门控探测（MUGA）扫描监测左心室射血分数（LVEF）（开始治疗前以及治疗期间每3个月一次）；对于有风险因素的患者，在治疗期间定期通过心电图和电解质监测QTc间期。

2、呼吸：监测呼吸症状恶化情况（例如呼吸困难、咳嗽、发热；若出现需确认是否为间质性肺病）。

温馨提示

1、治疗期间避免食用葡萄柚、饮用葡萄柚汁以及服用圣约翰草。

2、女性患者：在治疗期间及停药后6周内需采取有效避孕措施。

3、有女性伴侣的男性患者：在末次给药后4个月内需采取有效避孕措施。

4、治疗期间及末次给药后2个月内禁止哺乳。

奥希替尼(Osimertinib)用药期间，可能会出现不同副作用，如果无法辨别副作用影响是否严重，请及时咨询医生。

奥希替尼(Osimertinib)的严重副作用

如果服用奥希替尼(Osimertinib)期间出现以下任何副作用，请立即咨询医生或就医：

1、较常见副作用

焦虑；咳嗽；头晕、头重脚轻或昏厥；眼部或视力变化；心跳快速、剧烈或不规则；胸部、腹股沟或腿部（尤其是小腿）疼痛；手臂或腿部疼痛、发红或肿胀；言语不清；突然失去协调性；突发、剧烈头痛；手臂或腿部突发、严重无力或麻木；呼吸困难。

2、较少见副作用

视力模糊；寒战；发烧；全身不适感或生病感；无法说话；癫痫发作；打喷嚏；喉咙痛；身体一侧突发、严重无力；暂时性失明；支气管分泌物增稠。

3、罕见副作用

胸痛或胸闷；眼睛发红、刺激或疼痛；头痛；腺体肿胀或疼痛；异常出血或瘀伤。

4、发生率未知的副作用

皮肤起泡、脱皮或松解；腹泻；瘙痒；关节或肌肉疼痛；红色皮损（中心常呈紫色）；喉咙痛；口腔或嘴唇溃疡或白斑；异常疲倦或虚弱。

奥希替尼(Osimertinib)的其他副作用

奥希替尼(Osimertinib)的以下副作用症状较轻，通常不需要医学处理，如果副作用持续存在、令您困扰，或者您对其有任何疑问，请咨询医生：

背痛；指甲或趾甲变化（包括脆弱、发炎、疼痛、发红、触痛、甲床分离或指甲脱落）；便秘食欲下降；恶心；皮疹或皮肤干燥；口腔肿胀或发炎。

医疗人员奥希替尼(Osimertinib)副作用管理

1、血液学不良反应

非常常见（≥10%）：淋巴细胞减少（63%）、血小板减少（54%）、贫血（44%）、中性粒细胞减少（33%）

2、胃肠道

非常常见（≥10%）：腹泻（42%）、恶心（17%）、食欲下降（16%）、便秘（15%）、口腔炎（12%）、呕吐（11%）

3、皮肤

非常常见（≥10%）：皮疹（如全身性、红斑性、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱）、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎、痤疮样皮炎（58%）、皮肤干燥（如湿疹、皮肤皲裂、皮肤干燥症）（36%）、指甲毒性（如指甲和甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、指甲变色、指甲营养不良、指甲感染、指甲起脊、甲碎裂、甲剥离、甲脱落、甲沟炎）（35%）、瘙痒（17%）

上市后报告：多形红斑(EMM)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、皮肤血管炎

4、代谢

非常常见（≥10%）：低钠血症（26%）、高镁血症（20%）

5、眼部

非常常见（≥10%）：眼部疾病（如干眼症、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、睑缘炎、眼痛、泪液增多、飞蚊症）（18%）

不常见（0.1%-1%）：其他眼部毒性

6、呼吸系统

非常常见（≥10%）：咳嗽（17%）、呼吸困难（13%）

常见（1%-10%）：间质性肺病(ILD)/肺炎、肺炎

7、其他

非常常见（≥10%）：疲劳（22%）

8、肌肉骨骼

非常常见（≥10%）：背痛（13%）

9、神经系统

非常常见（≥10%）：头痛（10%）

常见（1%-10%）：脑卒中/脑出血

10、心血管

常见（1%-10%）：心肌病、静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成、颈静脉血栓形成和肺栓塞）

发生率未报告：QT间期延长

奥希替尼是用于EGFR突变非小细胞肺癌的靶向药，治疗期间需重点监测间质性肺病/肺炎、心脏毒性（QT间期延长、心肌病）及皮肤等不良反应，并根据严重程度调整剂量或停药。该药主要由CYP3A代谢，应避免与强效CYP3A4诱导剂合用。使用前需评估患者情况，并告知其相关风险与注意事项。

奥希替尼(Osimertinib)患者监测

1、治疗期间监测间质性肺病（ILD）和肺炎的症状。

2、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期的合并用药的患者，应监测校正QT（QTc）间期延长情况。

3、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期的合并用药的患者，建议定期监测电解质浓度。

4、对于接受奥希替尼单药治疗的有心脏危险因素的患者，以及所有接受奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗的患者，治疗期间应进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于治疗期间出现相关心脏体征或症状的任何患者，应评估LVEF。

5、治疗期间定期进行CBC及分类计数检查，如有临床指征应增加检查频率。

奥希替尼(Osimertinib)的不良反应剂量调整

1、肺部

（1）、对于未接受近期确定性含铂放化疗的患者，若发生任何级别的间质性肺病（ILD）或肺炎，永久停用奥希替尼。

（2）、对于接受了近期确定性含铂放化疗的患者，若发生1级ILD/肺炎，根据临床需要暂停或继续奥希替尼。若这些患者发生≥2级ILD/肺炎，永久停用奥希替尼。

2、心脏

（1）、如果在至少两次独立的ECG上QTc间期>500毫秒，暂停治疗。如果QTc间期改善至<481毫秒或恢复到基线水平（如果基线QTc间期≥481毫秒），可以40毫克每日一次减量恢复治疗。

（2）、如果QT间期延长同时伴有危及生命的心律失常体征和/或症状，永久停用奥希替尼。

（3）、如果发生有症状的充血性心力衰竭，永久停用奥希替尼。

3、皮肤毒性

（1）、如果怀疑史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）、中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis）或大疱性多形红斑（erythemamultiformemajor），暂停奥希替尼。如果确诊，永久停用奥希替尼。

（2）、如果怀疑皮肤血管炎（cutaneousvasculitis），暂停奥希替尼并评估患者的全身受累情况；考虑咨询皮肤科医生。在未发现其他病因时，根据严重程度考虑永久停用奥希替尼。

4、血液和骨髓毒性

如果怀疑再生障碍性贫血（aplasticanemia），暂停奥希替尼。如果确诊，永久停用奥希替尼。

5、其他毒性

（1）、如果发生其他3级或更高级别的不良反应，暂停治疗最长3周。

（2）、如果不良反应改善至0-2级，以原剂量或减量（40毫克每日一次）恢复治疗；如果在3周内无改善，永久停用奥希替尼。

奥希替尼(Osimertinib)与CYP3A诱导剂合用

避免奥希替尼与强效CYP3A4诱导剂合用。如果与强效CYP3A4诱导剂合用不可避免，将奥希替尼剂量增加至160毫克每日一次。在停用强效CYP3A4诱导剂三周后，恢复80毫克每日一次的常规剂量。

奥希替尼(Osimertinib)与培美曲塞和含铂化疗联合治疗

当奥希替尼与培美曲塞和含铂化疗同时给药时，根据不良反应管理的需要，调整其中任何一种治疗的剂量。关于奥希替尼的具体剂量调整，请参考上述“剂量调整”部分的信息。根据各自的处方信息，暂停、减量或永久停用培美曲塞、顺铂或卡铂的剂量。

奥希替尼(Osimertinib)禁忌症

无。

奥希替尼(Osimertinib)注意事项

1、间质性肺病/肺炎

可能发生严重或致命的间质性肺病（ILD）或肺炎。

（1）、对于未接受近期确定性含铂放化疗的患者：若出现提示ILD的呼吸症状恶化（如呼吸困难、咳嗽、发烧），暂停奥希替尼并立即进行ILD调查。如确诊ILD，永久停用奥希替尼。

（2）、对于接受了近期确定性含铂放化疗的患者：发生1级ILD/肺炎时，继续或中断奥希替尼治疗并在适当时重启。发生≥2级ILD/肺炎时，永久停用奥希替尼。

2、QT间期延长

有QTc间期延长的报告。

（1）、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期并有已知尖端扭转型室速风险的合并用药的患者，应定期监测心电图（ECG）和血清电解质。

（2）、如果发生QT间期延长，可能需要减量、暂时中断或永久停用奥希替尼。

（3）、如果QT间期延长伴有危及生命的心律失常体征和/或症状，永久停用奥希替尼。

3、心肌病

有心肌病（如急性或慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、肺水肿、射血分数降低）的报告。

（1）、对于接受奥希替尼单药治疗的患者：在开始治疗前和治疗期间定期进行心脏监测（包括LVEF评估），尤其是对有心脏危险因素的患者。

（2）、对于接受奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗的患者：所有患者在开始治疗前和治疗期间定期进行心脏监测（包括LVEF评估）。

（3）、对任何在奥希替尼治疗期间出现相关心脏体征或症状的患者评估LVEF。对发生有症状的充血性心力衰竭的患者永久停用奥希替尼。

4、角膜炎

有角膜炎的报告。如果出现提示角膜炎的表现（如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛、红眼），立即将患者转诊至眼科医生进行评估。

5、大疱性多形红斑、中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征

上市后病例报告中有这些皮肤反应的报告。如果怀疑发生这些反应，暂停奥希替尼；如果确诊，永久停用奥希替尼。

6、皮肤血管炎

上市后病例报告中有皮肤血管炎（如白细胞破碎性血管炎、荨麻疹性血管炎、IgA血管炎）的报告。如果怀疑皮肤血管炎，暂停奥希替尼并评估全身受累情况；考虑咨询皮肤科医生。在未发现其他病因时，根据严重程度考虑永久停用奥希替尼。

7、再生障碍性贫血

有再生障碍性贫血的报告；部分病例导致死亡。告知患者再生障碍性贫血的体征和症状（如新发或持续发热、瘀伤、出血、苍白）。如果怀疑，暂停奥希替尼并咨询血液科。如果确诊，永久停用奥希替尼。在开始治疗前、治疗期间定期以及有临床指征时更频繁地进行CBC及分类计数检查。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。动物研究显示胚胎-胎儿毒性（如植入后丢失、早期胚胎死亡、胎儿体重减轻）。开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免怀孕。有生育潜力的女性在治疗期间和治疗结束后6周内应采取有效避孕措施。有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间和治疗结束后4个月内应采取有效避孕措施。

奥希替尼(Osimertinib)常见不良反应

1、单药治疗时不良反应（>20%）

白细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血、腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少症、甲毒性、皮肤干燥、口腔炎、疲劳。

2、含铂放化疗后治疗时不良反应（>20%）

淋巴细胞减少症、白细胞减少症、ILD/肺炎、血小板减少症、中性粒细胞减少症、皮疹、腹泻、甲毒性、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、COVID-19。

3、联合培美曲塞和含铂化疗时不良反应（>20%）

白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、皮疹、腹泻、口腔炎、甲毒性、皮肤干燥、肌酐升高。

奥希替尼(Osimertinib)药物相互作用

1、代谢途径：主要由CYP3A代谢。是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

2、酶诱导/抑制：诱导CYP1A2。不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。抑制BCRP，但不抑制有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3、多药及毒性外排转运体（MATE）1和MATE2K或有机阳离子转运体（OCT）2。

3、影响肝药酶的药物——强效CYP3A4诱导剂：可能发生药代动力学相互作用（降低奥希替尼血浆浓度）。避免合用。如果合用不可避免，将奥希替尼剂量增至160毫克每日一次；停用强效CYP3A4诱导剂三周后，恢复80毫克每日一次的剂量。

4、BCRP转运的药物：可能发生药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。监测BCRP底物的不良反应。

5、受P-gp转运系统影响的药物：可能发生药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。监测P-gp底物的不良反应。

6、延长QT间期的药物：潜在的药效学相互作用（对QT间期延长有相加效应）。避免合用。如果合用不可避免，定期监测心电图和电解质。

7、影响胃酸度的药物：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

奥希替尼(Osimertinib)具体药物相互作用

1、非索非那定：单次给药后非索非那定峰浓度和AUC分别增加76%和56%，稳态时分别增加25%或27%。监测非索非那定的不良反应。

2、伊曲康唑：奥希替尼AUC增加24%，峰浓度降低20%；认为无临床重要性。

3、奥美拉唑：对奥希替尼暴露量无实质性影响。

4、利福平：奥希替尼峰浓度和AUC分别降低73%和78%。如果合用不可避免，将奥希替尼剂量增至160毫克每日一次；停用利福平三周后，恢复80毫克每日一次的剂量。

5、瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀峰浓度和AUC分别增加72%和35%。监测瑞舒伐他汀的不良反应。

6、辛伐他汀：对辛伐他汀药代动力学无实质性影响。

奥希替尼(Osimertinib)代动力学

1、吸收

（1）、口服给药后约6小时（范围3-24小时）达到峰浓度。

（2）、在20-240毫克剂量范围内，AUC和峰浓度呈剂量比例增加。

（3）、约15天达到稳态浓度。

（4）、食物影响：高脂餐使AUC和峰浓度分别轻微增加19%和14%；认为无临床重要性。

2、分布

（1）、未知是否分泌入乳汁。有限的动物数据显示药物可分布到脑部。

（2）、血浆蛋白结合率：95%。

3、消除

（1）、代谢：主要由CYP3A代谢。代谢为两种活性代谢物（AZ7550和AZ5104），各占总药物暴露量的约10%。AZ7550与母药效力相似；AZ5104对突变EGFR和野生型EGFR的效力更高。

（2）、消除途径：经粪便（68%）和尿液（14%）消除；2%以原形消除。

（3）、半衰期：约48小时。

4、特殊人群

年龄、体重、性别、吸烟状况、基线白蛋白浓度、治疗线数、种族（亚裔对非亚裔）对奥希替尼药代动力学无实质性影响。

奥希替尼(Osimertinib)的存储

25°C（允许在15–30°C之间波动）。

奥希替尼(Osimertinib)作用机制

（1）、不可逆地、选择性地与突变形式的EGFR结合，包括EGFR致敏突变（如外显子19缺失[del19]、外显子21取代[L858R]）和继发性T790M突变。

（2）、体外还可抑制HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、ACK1和BLK。

（3）、在表达EGFRL858R/T790M、L858R、T790M/del19和del19的NSCLC细胞系中显示出抗肿瘤活性，对野生型EGFR活性较弱。

（4）、对突变型EGFR的亲和力约是野生型EGFR的九倍。

温馨提示

1、强调若出现新的或恶化的呼吸道症状（如呼吸困难、气短、咳嗽、发烧）必须立即告知医生。

2、若出现任何可能的QT间期延长症状（如头晕、头昏、晕厥）必须立即告知医生。

3、若出现心力衰竭表现（如心悸、气短、水肿）必须立即告知医生。

4、若出现角膜炎表现（如眼部炎症、流泪、畏光、眼痛、红眼、视力变化）应告知医生。

5、若出现靶形皮损或皮肤严重水疱/脱皮，立即告知医生。

6、若在四肢或臀部出现多个压之不褪色的红色丘疹，或躯干部出现持续超过24小时不消退且呈现瘀伤外观的大片荨麻疹，必须告知医生。

7、若出现如新发或持续发热、瘀伤、出血或苍白等体征和症状，应告知医生。

8、建议有生育潜力的女性在治疗期间和治疗结束后6周内采取有效避孕措施。建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间和治疗结束后4个月内采取有效避孕措施。强调女性若怀孕或认为自己可能怀孕必须告知医生。如果怀孕，告知患者潜在的胎儿风险。

9、建议女性在奥希替尼治疗期间和治疗结束后2周内避免哺乳。

10、告知医生正在使用或计划使用的所有合并疗法（包括处方药、非处方药、膳食补充剂或草药）以及并存的任何疾病的重要性。