奥希替尼(Osimertinib)的详细说明书:适应症,用法用量,特殊人群用药,副作用和注意事项

奥希替尼(Osimertinib)抗肿瘤药物，第三代受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于非小细胞肺癌。

奥希替尼(Osimertinib)的适应症

1、辅助治疗

用于肿瘤切除术后，经FDA批准的诊断检测证实存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（del19）或外显子21（L858R）突变的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的辅助治疗。

2、局部晚期、不可切除（III期）非小细胞肺癌(NSCLC)

用于治疗在同步或序贯含铂化疗放疗期间或之后疾病未进展，且经FDA批准的诊断检测证实肿瘤存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的局部晚期、不可切除（III期）非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

3、EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗（单药）

用于经FDA批准的诊断检测证实存在EGFR外显子19缺失（del19）或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。

4、经治EGFRT790M突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

用于治疗在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展，且经FDA批准的诊断检测证实存在EGFR T790M突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

5、EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗（联合方案）

与培美曲塞和含铂化疗联合，用于经FDA批准的诊断检测证实肿瘤存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。

奥希替尼(Osimertinib)孤儿药资格

被FDA指定为治疗EGFR突变阳性NSCLC的孤儿药。

奥希替尼(Osimertinib)指南推荐

美国临床肿瘤学会（ASCO）指南强烈推荐奥希替尼作为存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变患者的一线治疗选择。

奥希替尼(Osimertinib)治疗前筛查

1、非小细胞肺癌(NSCLC)辅助治疗

使用FDA批准的伴随诊断检测确认肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失（del19）或外显子21（L858R）突变。

2、局部晚期、不可切除（III期）非小细胞肺癌(NSCLC)

使用FDA批准的伴随诊断检测确认肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

3、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线单药治疗

使用FDA批准的伴随诊断检测确认血浆或肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

4、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)联合培美曲塞和含铂化疗一线治疗

使用FDA批准的伴随诊断检测确认血浆或肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

5、经治转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

使用FDA批准的诊断检测确认血浆或肿瘤标本中存在EGFR T790M突变。

6、心脏监测

对于有心脏危险因素且接受奥希替尼单药治疗的患者，以及所有接受奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗的患者，在开始奥希替尼治疗前应进行心脏监测，包括评估左心室射血分数（LVEF）。

7、血常规

在开始奥希替尼单药治疗或联合培美曲塞和含铂化疗前，应进行全血细胞计数（CBC）及分类计数检查。

8、妊娠状态

确认有生育潜力的女性患者的妊娠状态。

奥希替尼(Osimertinib)成人推荐剂量

1、EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)辅助治疗

口服，每次80毫克，每日一次。持续治疗最多3年，或直至疾病复发或出现不可接受的毒性。

2、局部晚期、不可切除（III期）EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

口服，每次80毫克，每日一次，在含铂化疗放疗后进行。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗（单药）

口服，每次80毫克，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗（联合方案）

口服，每次80毫克，每日一次，与培美曲塞和含铂化疗联合使用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、经治EGFRT790M突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

口服，每次80毫克，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

奥希替尼(Osimertinib)特殊人群用药

1、肝功能不全

（1）、轻至中度肝功能不全（Child-PughA级或B级；总胆红素浓度不超过正常上限（ULN）且AST浓度超过ULN；或总胆红素浓度在1-3倍ULN之间且AST为任意浓度）：无需调整剂量。

（2）、严重肝功能不全（总胆红素浓度在3-10倍ULN之间且AST为任意浓度）：数据不足，无法提供剂量建议。

2、肾功能不全

（1）、轻至重度肾功能不全（肌酐清除率Clcr15–89毫升/分钟）：无需调整剂量。

（2）、终末期肾病（肌酐清除率Clcr<15毫升/分钟）：数据不足，无法提供剂量建议。

3、妊娠

尚无孕妇数据；动物研究和药物作用机制提示可能对胎儿有害。如果妊娠期间使用或患者治疗期间怀孕，告知潜在胎儿风险。

4、哺乳期

未知是否分泌到人乳中或对乳汁分泌或哺乳婴儿有影响。治疗期间和停药后2周内停止哺乳。

5、有生育潜力的女性和男性

（1）、女性：开始治疗前确认妊娠状态，并告知在治疗期间和治疗结束后6周内采取有效避孕措施。

（2）、男性：告知有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间和治疗结束后4个月内采取有效避孕措施。

（3）、动物研究结果表明奥希替尼可能损害女性和男性生育力。

6、儿童用药

安全性和有效性尚未确立。

7、老年用药

（1）、单药治疗：在涉及1813名患者的临床试验中，770名≥65岁，207名≥75岁。虽然≥65岁患者与年轻患者在疗效或安全性上未观察到总体差异，但探索性分析显示≥65岁患者≥3级不良反应发生率更高（43%对33%），因不良反应调整剂量更频繁（34%对23%）。

（2）、确定性含铂放化疗后治疗：在涉及142名患者的研究中，62名≥65岁，13名≥75岁。≥65岁患者与年轻患者在疗效或安全性上未观察到总体差异。

（3）、联合培美曲塞和含铂化疗：在涉及276名患者的研究中，104名≥65岁，23名≥75岁。联合治疗研究未纳入足够数量的≥65岁患者来确定其反应是否与年轻患者不同；但探索性分析显示≥65岁患者≥3级不良反应发生率更高（68%对61%），因不良反应调整剂量更频繁（55%对43%）。

奥希替尼(Osimertinib)用药注意事项

1、口服给药

每日一次口服，可与或不与食物同服；整片吞服，请勿压碎。

2、吞咽困难患者

可将药片放入装有60毫升（2盎司）非碳酸水的容器中分散（请勿使用其他液体）；立即吞服。为确保完全给药，用额外120-240毫升水冲洗容器并立即饮用。制备药物分散液时，请勿压碎、加热或超声处理药片。

3、鼻胃管给药

将药片放入装有15毫升非碳酸水的容器中分散，并将分散液吸入注射器；用额外15毫升水冲洗容器，将任何残留物转移至注射器。将所得的30毫升药物分散液通过鼻胃管给药，然后用适量水（约30毫升）冲洗管道。重复此步骤，直至注射器中无药片残留。在药片加入水中后30分钟内给予分散液和残留物。

4、漏服剂量

如果漏服一剂，应在下次预定时间服用下一剂；请勿补服漏服的剂量。

奥希替尼(Osimertinib)患者监测

1、治疗期间监测间质性肺病（ILD）和肺炎的症状。

2、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期的合并用药的患者，应监测校正QT（QTc）间期延长情况。

3、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期的合并用药的患者，建议定期监测电解质浓度。

4、对于接受奥希替尼单药治疗的有心脏危险因素的患者，以及所有接受奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗的患者，治疗期间应进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于治疗期间出现相关心脏体征或症状的任何患者，应评估LVEF。

5、治疗期间定期进行CBC及分类计数检查，如有临床指征应增加检查频率。

奥希替尼(Osimertinib)的不良反应剂量调整

1、肺部

（1）、对于未接受近期确定性含铂放化疗的患者，若发生任何级别的间质性肺病（ILD）或肺炎，永久停用奥希替尼。

（2）、对于接受了近期确定性含铂放化疗的患者，若发生1级ILD/肺炎，根据临床需要暂停或继续奥希替尼。若这些患者发生≥2级ILD/肺炎，永久停用奥希替尼。

2、心脏

（1）、如果在至少两次独立的ECG上QTc间期>500毫秒，暂停治疗。如果QTc间期改善至<481毫秒或恢复到基线水平（如果基线QTc间期≥481毫秒），可以40毫克每日一次减量恢复治疗。

（2）、如果QT间期延长同时伴有危及生命的心律失常体征和/或症状，永久停用奥希替尼。

（3）、如果发生有症状的充血性心力衰竭，永久停用奥希替尼。

3、皮肤毒性

（1）、如果怀疑史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）、中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis）或大疱性多形红斑（erythemamultiformemajor），暂停奥希替尼。如果确诊，永久停用奥希替尼。

（2）、如果怀疑皮肤血管炎（cutaneousvasculitis），暂停奥希替尼并评估患者的全身受累情况；考虑咨询皮肤科医生。在未发现其他病因时，根据严重程度考虑永久停用奥希替尼。

4、血液和骨髓毒性

如果怀疑再生障碍性贫血（aplasticanemia），暂停奥希替尼。如果确诊，永久停用奥希替尼。

5、其他毒性

（1）、如果发生其他3级或更高级别的不良反应，暂停治疗最长3周。

（2）、如果不良反应改善至0-2级，以原剂量或减量（40毫克每日一次）恢复治疗；如果在3周内无改善，永久停用奥希替尼。

奥希替尼(Osimertinib)与CYP3A诱导剂合用

避免奥希替尼与强效CYP3A4诱导剂合用。如果与强效CYP3A4诱导剂合用不可避免，将奥希替尼剂量增加至160毫克每日一次。在停用强效CYP3A4诱导剂三周后，恢复80毫克每日一次的常规剂量。

奥希替尼(Osimertinib)与培美曲塞和含铂化疗联合治疗

当奥希替尼与培美曲塞和含铂化疗同时给药时，根据不良反应管理的需要，调整其中任何一种治疗的剂量。关于奥希替尼的具体剂量调整，请参考上述“剂量调整”部分的信息。根据各自的处方信息，暂停、减量或永久停用培美曲塞、顺铂或卡铂的剂量。

奥希替尼(Osimertinib)禁忌症

无。

奥希替尼(Osimertinib)注意事项

1、间质性肺病/肺炎

可能发生严重或致命的间质性肺病（ILD）或肺炎。

（1）、对于未接受近期确定性含铂放化疗的患者：若出现提示ILD的呼吸症状恶化（如呼吸困难、咳嗽、发烧），暂停奥希替尼并立即进行ILD调查。如确诊ILD，永久停用奥希替尼。

（2）、对于接受了近期确定性含铂放化疗的患者：发生1级ILD/肺炎时，继续或中断奥希替尼治疗并在适当时重启。发生≥2级ILD/肺炎时，永久停用奥希替尼。

2、QT间期延长

有QTc间期延长的报告。

（1）、对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或电解质紊乱的患者，以及正在接受已知会延长QT间期并有已知尖端扭转型室速风险的合并用药的患者，应定期监测心电图（ECG）和血清电解质。

（2）、如果发生QT间期延长，可能需要减量、暂时中断或永久停用奥希替尼。

（3）、如果QT间期延长伴有危及生命的心律失常体征和/或症状，永久停用奥希替尼。

3、心肌病

有心肌病（如急性或慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、肺水肿、射血分数降低）的报告。

（1）、对于接受奥希替尼单药治疗的患者：在开始治疗前和治疗期间定期进行心脏监测（包括LVEF评估），尤其是对有心脏危险因素的患者。

（2）、对于接受奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗的患者：所有患者在开始治疗前和治疗期间定期进行心脏监测（包括LVEF评估）。

（3）、对任何在奥希替尼治疗期间出现相关心脏体征或症状的患者评估LVEF。对发生有症状的充血性心力衰竭的患者永久停用奥希替尼。

4、角膜炎

有角膜炎的报告。如果出现提示角膜炎的表现（如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛、红眼），立即将患者转诊至眼科医生进行评估。

5、大疱性多形红斑、中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征

上市后病例报告中有这些皮肤反应的报告。如果怀疑发生这些反应，暂停奥希替尼；如果确诊，永久停用奥希替尼。

6、皮肤血管炎

上市后病例报告中有皮肤血管炎（如白细胞破碎性血管炎、荨麻疹性血管炎、IgA血管炎）的报告。如果怀疑皮肤血管炎，暂停奥希替尼并评估全身受累情况；考虑咨询皮肤科医生。在未发现其他病因时，根据严重程度考虑永久停用奥希替尼。

7、再生障碍性贫血

有再生障碍性贫血的报告；部分病例导致死亡。告知患者再生障碍性贫血的体征和症状（如新发或持续发热、瘀伤、出血、苍白）。如果怀疑，暂停奥希替尼并咨询血液科。如果确诊，永久停用奥希替尼。在开始治疗前、治疗期间定期以及有临床指征时更频繁地进行CBC及分类计数检查。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。动物研究显示胚胎-胎儿毒性（如植入后丢失、早期胚胎死亡、胎儿体重减轻）。开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免怀孕。有生育潜力的女性在治疗期间和治疗结束后6周内应采取有效避孕措施。有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间和治疗结束后4个月内应采取有效避孕措施。

奥希替尼(Osimertinib)常见不良反应

1、单药治疗时不良反应（>20%）

白细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血、腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少症、甲毒性、皮肤干燥、口腔炎、疲劳。

2、含铂放化疗后治疗时不良反应（>20%）

淋巴细胞减少症、白细胞减少症、ILD/肺炎、血小板减少症、中性粒细胞减少症、皮疹、腹泻、甲毒性、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、COVID-19。

3、联合培美曲塞和含铂化疗时不良反应（>20%）

白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、皮疹、腹泻、口腔炎、甲毒性、皮肤干燥、肌酐升高。

奥希替尼(Osimertinib)药物相互作用

1、代谢途径：主要由CYP3A代谢。是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

2、酶诱导/抑制：诱导CYP1A2。不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。抑制BCRP，但不抑制有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3、多药及毒性外排转运体（MATE）1和MATE2K或有机阳离子转运体（OCT）2。

3、影响肝药酶的药物——强效CYP3A4诱导剂：可能发生药代动力学相互作用（降低奥希替尼血浆浓度）。避免合用。如果合用不可避免，将奥希替尼剂量增至160毫克每日一次；停用强效CYP3A4诱导剂三周后，恢复80毫克每日一次的剂量。

4、BCRP转运的药物：可能发生药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。监测BCRP底物的不良反应。

5、受P-gp转运系统影响的药物：可能发生药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。监测P-gp底物的不良反应。

6、延长QT间期的药物：潜在的药效学相互作用（对QT间期延长有相加效应）。避免合用。如果合用不可避免，定期监测心电图和电解质。

7、影响胃酸度的药物：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

奥希替尼(Osimertinib)具体药物相互作用

1、非索非那定：单次给药后非索非那定峰浓度和AUC分别增加76%和56%，稳态时分别增加25%或27%。监测非索非那定的不良反应。

2、伊曲康唑：奥希替尼AUC增加24%，峰浓度降低20%；认为无临床重要性。

3、奥美拉唑：对奥希替尼暴露量无实质性影响。

4、利福平：奥希替尼峰浓度和AUC分别降低73%和78%。如果合用不可避免，将奥希替尼剂量增至160毫克每日一次；停用利福平三周后，恢复80毫克每日一次的剂量。

5、瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀峰浓度和AUC分别增加72%和35%。监测瑞舒伐他汀的不良反应。

6、辛伐他汀：对辛伐他汀药代动力学无实质性影响。

奥希替尼(Osimertinib)代动力学

1、吸收

（1）、口服给药后约6小时（范围3-24小时）达到峰浓度。

（2）、在20-240毫克剂量范围内，AUC和峰浓度呈剂量比例增加。

（3）、约15天达到稳态浓度。

（4）、食物影响：高脂餐使AUC和峰浓度分别轻微增加19%和14%；认为无临床重要性。

2、分布

（1）、未知是否分泌入乳汁。有限的动物数据显示药物可分布到脑部。

（2）、血浆蛋白结合率：95%。

3、消除

（1）、代谢：主要由CYP3A代谢。代谢为两种活性代谢物（AZ7550和AZ5104），各占总药物暴露量的约10%。AZ7550与母药效力相似；AZ5104对突变EGFR和野生型EGFR的效力更高。

（2）、消除途径：经粪便（68%）和尿液（14%）消除；2%以原形消除。

（3）、半衰期：约48小时。

4、特殊人群

年龄、体重、性别、吸烟状况、基线白蛋白浓度、治疗线数、种族（亚裔对非亚裔）对奥希替尼药代动力学无实质性影响。

奥希替尼(Osimertinib)的存储

25°C（允许在15–30°C之间波动）。

奥希替尼(Osimertinib)作用机制

（1）、不可逆地、选择性地与突变形式的EGFR结合，包括EGFR致敏突变（如外显子19缺失[del19]、外显子21取代[L858R]）和继发性T790M突变。

（2）、体外还可抑制HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、ACK1和BLK。

（3）、在表达EGFRL858R/T790M、L858R、T790M/del19和del19的NSCLC细胞系中显示出抗肿瘤活性，对野生型EGFR活性较弱。

（4）、对突变型EGFR的亲和力约是野生型EGFR的九倍。

温馨提示

1、强调若出现新的或恶化的呼吸道症状（如呼吸困难、气短、咳嗽、发烧）必须立即告知医生。

2、若出现任何可能的QT间期延长症状（如头晕、头昏、晕厥）必须立即告知医生。

3、若出现心力衰竭表现（如心悸、气短、水肿）必须立即告知医生。

4、若出现角膜炎表现（如眼部炎症、流泪、畏光、眼痛、红眼、视力变化）应告知医生。

5、若出现靶形皮损或皮肤严重水疱/脱皮，立即告知医生。

6、若在四肢或臀部出现多个压之不褪色的红色丘疹，或躯干部出现持续超过24小时不消退且呈现瘀伤外观的大片荨麻疹，必须告知医生。

7、若出现如新发或持续发热、瘀伤、出血或苍白等体征和症状，应告知医生。

8、建议有生育潜力的女性在治疗期间和治疗结束后6周内采取有效避孕措施。建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间和治疗结束后4个月内采取有效避孕措施。强调女性若怀孕或认为自己可能怀孕必须告知医生。如果怀孕，告知患者潜在的胎儿风险。

9、建议女性在奥希替尼治疗期间和治疗结束后2周内避免哺乳。

10、告知医生正在使用或计划使用的所有合并疗法（包括处方药、非处方药、膳食补充剂或草药）以及并存的任何疾病的重要性。